Endometriosi: un approccio nutraceutico innovativo

Il 28 marzo decorre la Giornata Mondiale dell’Endometriosi, istituita per portare a maggiore attenzione questa malattia invalidante. In Italia ne soffrono circa 3 milioni di donne, ma i numeri potrebbero essere maggiori in quanto spesso ci vogliono fino a 7 anni per giungere ad una diagnosi definitiva [Quotidiano Sanità, 28/03/2022].

La patologia si caratterizza per dolore pelvico cronico, forti dolori mestruali, dolori alla minzione e/o alla defecazione, dolori durante i rapporti sessuali, e sub-fertilità o infertilità nel 30-40% delle donne [Quotidiano Sanità, 28/03/2022].

Tra i trattamenti proposti c’è la pillola estroprogestinica o solo progestinica, che garantisce un moderato controllo dei sintomi, analoghi del GnRH, inibitori dell’aromatasi e FANS per il trattamento del dolore [Vallée A, 2020]. L'efficacia di questi trattamento convenzionali è comunque spesso limitata e accompagnata da numerosi effetti indesiderati che impattano altrettanto negativamente sulla qualità di vita della donna.

Un trattamento efficace dovrebbe prendere in considerazione le cause dello sviluppo di endometriosi ed agire quindi in profondità. Sappiamo che l’endometriosi è caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale in sedi ectopiche, come ovaie, appendice, tube di Falloppio, retto, vescica e uretere [Vallée A, 2020].

La fisiopatologia dell’endometriosi è caratterizzata da 6 aspetti fondamentali [Vallée A, 2020; Gołąbek A, 2021]:

1. Infiammazione: l’attivazione di NF-kB porta alla cascata proinfiammatoria con iper-espressione di citochine, chemochine, prostaglandine, VEGF e metalloproteinasi della matrice; l’eccessiva produzione di PGE2 sostiene inoltre l’iper-attivazione dell’aromatasi nelle lesioni ectopiche.
2. Stress ossidativo: l’aumento dei ROS è associato ad attivazione di NF-kB e ad aumento del tasso proliferativo cellulare, che favorisce lo sviluppo delle lesioni ectopiche.
3. Angiogenesi: sostenuta dal VEGF stimolato dal processo infiammatorio.
4. Adesione e invasione: la maggiore espressione di molecole di adesione favorisce l’attaccamento delle cellule ectopiche ai tessuti.
5. Apoptosi: la riduzione del tasso apoptotico è stato osservato in cellule endometriali ectopiche.
6. Alterazioni ormonali: il tessuto endometriale ectopico è in grado di produrre elevate quantità di estradiolo locale, dovuto a iper-attivazione dell’aromatasi, che favorisce la sopravvivenza delle cellule ectopiche e l’infiammazione.

La curcuma (Curcuma longa) è una pianta della famiglia delle Zingiberaceae originaria dell’India e molto diffusa nel Sud-est Asiatico, conosciuta e utilizzata da millenni per le sue proprietà medicinali e in cucina, e di cui si utilizza il rizoma. Per via della varietà e ricchezza dei principi attivi, ha un’azione pleiotropica, agendo su moltissimi pathway cellulari molecolari: sono infatti state identificate ben 326 attività biologiche per la sola curcumina [Ahmad RS, 2020; Patel SS, 2020].

Una recente review ha analizzato 6 studi in vivo nel modello animale di endometriosi e 5 studi in vitro, sull’utilizzo della curcuma [Kamal DAM, 2021]. Tutti gli studi hanno riscontrato effetti benefici della curcumina nel trattamento dell’endometriosi, per via dell’azione antinfiammatoria, anti-ossidante, anti-proliferativa e pro-apoptotica della curcumina [Vallée A, 2020; Kamal DAM, 2021; Singh A, 2022].

In particolare, la curcumina riduce l’attivazione di NF-Kb, l’espressione di COX-2, la sintesi di TNF-alfa, IL-1 beta e IL-6. Agisce con effetti antiossidanti diretti (scavenger di ROS), e potenzia gli effetti dei sistemi antiossidanti endogeni promuovendo l’attivazione di Nrf-2. Riduce l’attivazione di VEGF e della metalloproteinasi della matrice, fondamentali per i processi di neo-angiogenesi e invasione, e l’espressione delle molecole di adesione, responsabili dell’adesione delle cellule endometriali ectopiche. Infine, esercita azione proapoptotica [Vallée A, 2020; Kamal DAM, 2021; Singh A, 2022].

A dispetto della sua grande efficacia, la curcuma è caratterizzata da una bassa biodisponibilità dei principi attivi. Per avere effetti terapeutici clinicamente riscontrabili non basta assumere la curcuma nell’ambito di una dieta varia, ma è necessario fare affidamento alla tecnologia farmaceutica per ottenere un prodotto ad alto assorbimento. La più recente e innovativa formulazione per potenziare la biodisponibilità della curcuma è la matrice di galattomannani da fieno greco: gli estratti vegetali, dispersi nella matrice, vengono a diretto contatto con l’epitelio intestinale (la matrice si fonde al muco intestinale liberando lentamente gli estratti vegetali al sito di assorbimento). La matrice di galattomannani garantisce alta efficacia del preparato e un rilascio graduale nelle 24 ore [Krishnakumar IM, 2012], con un impatto importante sia sull’assorbimento (come emerge dalla misura dei valori plasmatici dei principi attivi) sia sulla compliance della paziente. La curcuma può essere anche associata ad altre sostanze bioattive con effetto antinfiammatorio, come la Boswellia serrata, all’interno della stessa matrice [Abhilash MB, 2021].

In aggiunta agli effetti pleiotropici della curcumina, rivolti direttamente ai meccanismi patogenetici dell’endometriosi, è possibile, se non necessario, intervenire sui meccanismi di risoluzione dell’infiammazione.

La risoluzione è un processo attivo, non una semplice diluizione dei mediatori dell’infiammazione: durante la risoluzione infatti vengono sintetizzati specifici mediatori lipidici, le proresolvine, che intervengono mediante diversi meccanismi d’azione per iniziare la fase di terminazione e attivare il ripristino dell’omeostasi tissutale. Le proresolvine sono gli unici mediatori della risoluzione [Serhan CN, 2018].

Le proresolvine vengono sintetizzate a partire dagli omega 3 EPA e DHA, mediante l’azione di enzimi specifici che portano dapprima alla sintesi di intermedi quali 18-HEPE, 14-HDHA e 17-HDHA, e da questi alla sintesi delle proresolvine finali, quali resolvine, protectine e maresine [Serhan CN, 2018].

Studi nel modello animale hanno dimostrato che la supplementazione di Resolvina D1 e di Resolvina E3 riducono le lesioni ectopiche, l’iperalgesia vaginale e la progressione della patologia [de Fáveri C, 2021].

La produzione endogena di proresolvine viene ridotta in presenza di uno scarso apporto di omega 3 con la dieta; inoltre l’azione degli enzimi che producono i precursori a partire da EPA e DHA può essere rallentata. La produzione di proresolvine si riduce con l’età, fattore che contribuisce all’insorgenza di inflammaging. E` ormai noto inoltre che la produzione di proresolvine risulta ridotta nei tessuti e nel plasma di pazienti affetti da patologie caratterizzate da infiammazione cronica [Serhan CN, 2018, Calder PC, 2020]. Pertanto, per assicurare un corretto apporto di proresolvine, sarebbe più utile somministrare direttamente i precursori 14-HDHA, 17-HDHA e 18-HEPE.

Uno studio RCT su individui sani, per valutare la biodisponibilità di una soluzione di olio di pesce arricchita in precursori proresolvine nella supplementazione orale, ha dimostrato che la loro concentrazione plasmatica delle aumenta entro 2 - 4 ore dalla somministrazione; l’’effetto di una singola dose si manifesta già dopo 24 ore e aumenta la capacità fagocitica nei confronti di batteri patogeni [Souza PR, 2020]. Le proresolvine somministrate per os, in forma di olio di pesce concentrato nei loro precursori, vengono quindi assorbite e sono biologicamente attive.

Anche l’alimentazione svolge un ruolo importante nell’approccio alla paziente con endometriosi.

Il primo consiglio è quello di aumentare il consumo di alimenti ricchi in polifenoli. Alcuni polifenoli, infatti, hanno dimostrato interessanti effetti antinfiammatori, antiossidanti e anti-proliferativi: quercetina (cipolle rosse, radicchio, cavolfiore, mele, frutti rossi, peperoni); apigenina (mele, uva, arance, cipolle, prezzemolo, sedano); naringenina (agrumi); EGCG (tè verde); acido rosmarinico (rosmarino, salvia, timo); resveratrolo (frutti rossi, uva); la già citata curcumina (curcuma) [Gołąbek A, 2021]. In generale, il consumo di frutta e verdura è associata ad un minor rischio di endometriosi.

Oltre ai polifenoli, sono importanti anche vitamina A, C, E, zinco e rame: è stato osservato che le donne affette da endometriosi hanno un ridotto intake di questi micronutrienti. Frutta, verdura, pesce e olio di oliva ne sono ricchi [Afrin S, 2021].

Alimenti ricchi in omega-6, come la carne rossa di animali da allevamenti intensivi e gli oli vegetali, sono associati ad aumento dei valori di estradiolo e maggiore infiammazione; al contrario, la supplementazione di omega-3 e il consumo di pesce riducono la crescita delle lesioni endometriosiche e la sintesi di mediatori pro-infiammatori [Afrin S, 2021; Ciebiera M, 2021].

In conclusione, possiamo dire che una dieta adeguata accompagnata dalla supplementazione di curcumina ad alta biodisponibilità e proresolvine da olio di pesce concentrato sono strumenti fondamentali e innovativi per sostenere le pazienti affette da endometriosi.

 

BIBLIOGRAFIA

• Abhilash MB et al. Enhanced absorption of curcuminoids and 3-Acetyl-11-keto-β-boswellic acid from fenugreek galactomannan hydrogel beadlets: A natural approach to the co-delivery of lipophilic phytonutrients. Journal of Functional Foods 2021;79:104405.
• Afrin S, AlAshqar A, El Sabeh M, Miyashita-Ishiwata M, Reschke L, Brennan JT, Fader A, Borahay MA. Diet and Nutrition in Gynecological Disorders: A Focus on Clinical Studies. Nutrients. 2021 May 21;13(6):1747.
• Ahmad RS, Hussain MB, Sultan MT, et al. Biochemistry, Safety, Pharmacological Activities, and Clinical Applications of Turmeric: A Mechanistic Review. Evid Based Complement Alternat Med. 2020;2020:7656919
• Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie. 2020;178:105-123.
• Ciebiera M, Esfandyari S, Siblini H, Prince L, Elkafas H, Wojtyła C, Al-Hendy A, Ali M. Nutrition in Gynecological Diseases: Current Perspectives. Nutrients. 2021 Apr 2;13(4):1178.
• de Fáveri C, Fermino PMP, Piovezan AP, Volpato LK. The Inflammatory Role of Pro-Resolving Mediators in Endometriosis: An Integrative Review. Int J Mol Sci. 2021 Apr 22;22(9):4370.
• Oggi Giornata mondiale: in Italia 3 milioni di donne con diagnosi conclamata - Quotidiano Sanità (quotidianosanita.it)
• Gołąbek A, Kowalska K, Olejnik A. Polyphenols as a Diet Therapy Concept for Endometriosis-Current Opinion and Future Perspectives. 2021 Apr 18;13(4):1347.
• Kamal DAM, Salamt N, Yusuf ANM, Kashim MIAM, Mokhtar MH. Potential Health Benefits of Curcumin on Female Reproductive Disorders: A Review. Nutrients. 2021 Sep 7;13(9):3126.
• Krishnakumar IM, Abhilash R, Dinesh K, Ramadasan K, Balu M. An enhanced bioavailable formulation of curcumin using fenugreek-derived soluble dietary fibre. Journal of Functional Foods 2012;4:348–357.
• Patel SS, Acharya A, Ray RS, Agrawal R, Raghuwanshi R, Jain P. Cellular and molecular mechanisms of curcumin in prevention and treatment of disease. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(6):887-939.
• Serhan CN, Levy BD. Resolvins in inflammation: emergence of the pro-resolving superfamily of mediators. J Clin Invest. 2018;128(7):2657-2669.
• Singh A, Dasgupta S, Bhattacharya A, Mukherjee G, Chaudhury K. Therapeutic potential of curcumin in endometrial disorders: Current status and future perspectives. Drug Discov Today. 2022 Mar;27(3):900-911.
• Souza PR, Marques RM, Gomez EA, Colas RA, De Matteis R, Zak A, Patel M, Collier DJ, Dalli J. Enriched Marine Oil Supplements Increase Peripheral Blood Specialized Pro-Resolving Mediators Concentrations and Reprogram Host Immune Responses: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Circ Res. 2020 Jan 3;126(1):75-90.
• Vallée A, Lecarpentier Y. Curcumin and Endometriosis. Int J Mol Sci. 2020 Mar 31;21(7):2440.